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LD-PBV-3.17 : Études de l'efficacité des produits biologiques vétérinaires

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1. Introduction

L'objectif de ce document est d'informer les fabricants de produits biologiques vétérinaires (PBV) et les chercheurs des exigences en matière d'efficacité pour les PBV fabriqués ou importés au Canada.

Le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) suit un processus en plusieurs étapes pour évaluer l'efficacité des PBV. Cela inclut l'évaluation et l'approbation des rapports techniques et des données d'essai soumis par les fabricants pour des études préliminaires avec des souches de travail, des lignées cellulaires, des séries de produits expérimentaux et des séries pré-homologation, ainsi que la surveillance post-homologation des événements indésirables et de la mise en circulation des séries. Une approche basée sur le risque est utilisée pour déterminer les normes, les processus, les tests et les études de laboratoire et de terrain appropriés à appliquer pour évaluer l'efficacité d'un PBV.

Ces lignes directrices s'adressent principalement aux fabricants canadiens et aux fabricants étrangers des pays autres que les États-Unis (É.-U.). Les exigences en matière d'efficacité pour les PBV fabriqués aux É.-U. et homologués par le U.S. Department of Agriculture (USDA) sont similaires aux exigences canadiennes.

Les informations et les exigences en matière de demande pour l'homologation de nouveaux PBV figurent dans le document LD-PBV-3.1 : Préparation des demandes d'homologation de nouveaux produits (enregistrement) de nouveaux produits biologiques vétérinaires et les références qui y figurent. Les trousses de diagnostic in vitro, le colostrum et les produits à base d'anticorps peuvent avoir des exigences différentes en matière d'efficacité que celles couvertes par les présentes lignes directrice. Les fabricants de ces types de PBV sont invités à consulter les lignes directrices spécifiques à ces produits.

1.1 Fondement juridique

1.2 Définitions

Animal cible
signifie un animal appartenant à une espèce ou à un groupe d'animaux (par exemple, femelles gravides) qui est visé par l'utilisation finale du produit biologique vétérinaire
Confinement

signifie une condition qui permet de limiter le déplacement du micro-organisme par 1 ou plusieurs des mécanismes suivants :

  • ensemble de pratiques normalisées d'emploi général dans les laboratoires de microbiologie
  • modes opératoires, matériel et aménagements de laboratoire spéciaux formant une barrière physique ou autre et qui sont appliqués selon différents degrés en fonction du risque biologique estimatif, et/ou
  • barrières biologiques qui limitent a) l'infectivité du vecteur ou du véhicule (plasmide ou virus) pour des hôtes spécifiques ou b) sa dissémination et sa durée de survie dans l'environnement

Le confinement permet de s'assurer qu'aucun organisme ou matière d'un organisme n'est libéré dans l'environnement à partir d'une installation de recherche.

Événement indésirable
signifie toute observation défavorable et non intentionnelle sur des animaux qui se produit après l'utilisation de produits biologiques vétérinaires, qu'elle soit ou non associée aux produits.
Protocole de production

désigne une description détaillée :

  • du procédé de préparation d'un produit biologique vétérinaire et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci,
  • des méthodes et modalités de manutention, d'entreposage, d'administration et d'analyse d'un produit biologique vétérinaire et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci, et
  • des analyses servant à établir la pureté, l'innocuité, la puissance et l'efficacité d'un produit biologique vétérinaire et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci

2. Exigences générales

Le fabricant doit démontrer qu'un PBV est efficace chez l'animal cible, conformément aux allégations figurant sur l'étiquette. L'efficacité d'un PBV est évaluée en laboratoire ou un confinement à l'aide d'études de provocation-vaccination. Des études sur le terrain avec des conditions d'infection naturelle peuvent être utilisées pour prendre des décisions d'homologation, en l'absence d'un modèle d'infection reconnu chez les animaux de laboratoire. Un PBV ne peut être disséminé ou autorisé aux fins d'études de l'efficacité ou d'innocuité sur le terrain sans l'approbation du CCPBV des documents suivants :

Les protocoles des études de l'efficacité réalisés en laboratoire et sur le terrain doivent être préparés dans le format spécifié. Si l'étude de l'efficacité doit également servir à prouver l'innocuité du produit, il conviendra d'inclure dans le protocole une description des réactions et réactions cliniques utilisées pour mesurer l'innocuité.

Le protocole d'étude proposé et le protocole de production provisoire doivent être soumis au CCPBV avant le début de l'étude, en prévoyant un délai minimum de 60 jours pour l'examen. L'étude ne doit pas débuter avant que le protocole de l'étude n'ait été accepté par le CCPBV. Le CCPBV pourrait prendre des dispositions pour surveiller certaines parties de l'étude. Des copies des résultats des tests de pureté, de puissance et d'innocuité en laboratoire de la série expérimentale devant faire l'objet des tests d'efficacité devraient également être transmises au CCPBV avant le début des épreuves.

Les fabricants doivent conserver des copies de tous les rapports de tests d'efficacité (par exemple, sélection de la dose, niveaux d'antigènes, adjuvants, épreuves définitives ou répétées) se rapportant à la présentation d'une demande concernant un PBV, que ce produit se soit ou non avéré efficace, et doivent pouvoir les soumettre sur demande en tout temps.

Le fabricant devra aviser le CCPBV par écrit des modifications apportées à un protocole approuvé pour une étude de l'efficacité, avant la date de début de l'étude ou au cours de l'étude. Les information suivantes doivent être fournies en détail :

Le fabricant est tenu d'informer le CCPBV si une étude approuvée par le CCVB est annulée et n'a pas lieu comme prévu.

3. Biosécurité en laboratoire et utilisation des animaux

Le fabricant est tenu de s'assurer du respect du niveau de confinement approprié lors de la manipulation des organismes vivants utilisés dans la mise au point et l'évaluation du PBV. Tous les aspects de la mise au point et de l'évaluation d'un PBV doivent respecter les normes et les règlements sur la biosécurité en laboratoire et l'utilisation des animaux qui sont décrits dans les documents mentionnés ci-après, ainsi que les lois pertinentes provinciales et les autorités locales compétentes en matière de sécurité et de soins des animaux.

4. Considérations pour les fabricants aux États-Unis

Les fabricants des É.-U. et les « permittees » de fabricants étrangers au É.-U. peuvent faire une demande d'homologation au Canada pour un PBV déjà homologué par l'USDA. Dans cette situation, le CCPBV examinera toute la documentation pertinente de l'USDA (données scientifiques et correspondance) et informera le fabricant de toute exigence supplémentaire en matière d'efficacité. Le CCPBV examinera au cas par cas les demandes initiées par le fabricant américain d'inclure un laboratoire canadien ou un site d'efficacité sur le terrain pour appuyer une demande en cours ou une demande future d'homologation au Canada.

Les résultats des analyses pour les séries pré-homologation consignés dans le formulaire APHIS 2008 Veterinary biologics production and test report du Animal and Plant Health Inspection Service doivent être transmis au CCPBV.

5. Format du protocole expérimental

5.1 Page titre, table des matières, participants

La page titre devrait contenir les informations suivantes :

Une table des matières doit suivre la page de titre et présenter les sections du protocole.

Le protocole doit fournir les noms, adresses, numéros de téléphone et adresse courriel des principaux participants, et préciser leurs responsabilités. Il doit également inclure une liste des collaborateurs clés (producteurs, cliniques vétérinaires, fermes, vétérinaires, ainsi de suite). Il conviendra de décrire les qualifications et l'expérience des principaux intervenants en annexe au protocole.

5.2 Description de la maladie et but de la vaccination

Cette section doit décrire brièvement les raisons scientifiques et vétérinaires qui justifient l'utilisation du produit examiné pour contrôler, traiter ou prévenir une maladie chez l'espèce cible. Ces justifications devraient s'appuyer sur des publications scientifiques évaluées par des pairs, et inclure une brève description des connaissances actuelles sur la maladie (signes cliniques, pathogenèse, épidémiologie). Ne fournir que les références principales en évitant un examen trop approfondi du sujet. Il convient de fournir une liste de références avec des liens hypertexte vers les publications en ligne ou une copie de chaque référence en annexe.

5.3 Objectif de l'étude

L'étude de l'efficacité a pour objectif de démontrer que le PBV donne, avec l'espèce animale cible, les résultats décrits par le fabricant sur l'étiquette. Il convient d'établir les données d'efficacité pour chacune des formes cliniques d'une maladie, chaque voie d'administration (intramusculaire, sous-cutanée, intranasale, ainsi de suite) et chaque espèce mentionnée sur l'étiquette.

L'étude de l'efficacité devrait être effectué sur des animaux entièrement susceptibles à la maladie et les plus jeunes pour lesquels le produit est recommandé. Si on s'attend, pour les plus jeunes, à la persistance d'une certaine concentration d'anticorps maternels, il conviendra d'établir l'efficacité du produit compte tenu de la présence de ces anticorps. Si ces données ne sont pas disponibles, on indiquera sur l'étiquette que le produit doit servir à la vaccination des animaux sensibles dont l'âge n'est pas inférieur à celui des animaux les plus jeunes utilisés dans l'étude de l'efficacité, et on recommandera une nouvelle vaccination à intervalles appropriés jusqu'à ce que ces animaux aient atteint l'âge où les anticorps maternels ne risquent plus de causer une interférence.

Les allégations particulières concernant l'établissement de l'immunité doivent également s'appuyer sur des données d'efficacité acceptables.

Lorsqu'on recommande la vaccination des adultes pour assurer l'immunisation passive de leur progéniture, l'efficacité de ce traitement devrait être établie chez les descendants d'un nombre significatif d'adultes vaccinés.

Les données sérologiques ne sont généralement pas acceptables pour l'établissement de l'efficacité d'un produit. Elles devraient servir uniquement lorsque d'autres données permettent raisonnablement de démontrer qu'elles donnent une indication plausible de la protection.

Les objectifs de l'étude devraient être décrits en détails et doivent inclure :

Pour beaucoup de produits et de maladies infectieuses, les objectifs d'efficacité sont énumérés dans le Code of Federal Regulations 9 (9CFR) des États-Unis ou dans la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.). On peut s'adresser au CCPBV pour obtenir des informations sur les produits non énumérés dans le 9CFR ou Ph. Eur., les signes cliniques particuliers, les réactions pathologiques, sérologiques ou immunologiques requises pour l'homologation ainsi que les intervalles de temps au cours desquels ces réactions doivent être mesurées.

Par exemple :

Objectif général

Démontrer l'efficacité et l'immunogénicité d'un vaccin à virus inactivé contre la rhinotrachéite infectieuse bovine.

Objectif particulier

Chez les animaux vaccinés et les témoins, décrire l'évolution quotidienne des signes cliniques de la maladie respiratoire et de la température corporelle à chacun des 14 jours qui suivent l'épreuve de provocation avec un virus virulent de la rhinotrachéite infectieuse bovine.

Si l'étude de l'efficacité doit aussi servir à démontrer l'innocuité du produit, cette section devra également comprendre une description détaillée des objectifs d'innocuité de l'étude, y compris un aperçu général ainsi qu'une description précise des objectifs d'innocuité, des réactions expérimentales à mesurer, du calendrier des mesures et des méthodes employées.

5.4 Protocole expérimental

Cette section devrait comprendre ce qui suit :

Aperçu général du protocole expérimental

Fournir une description générale de l'étude, en décrivant les traitements, les animaux expérimentaux, l'échantillonnage, la chronologie des événements, et ainsi de suite.

Répartition des animaux entre les groupes de traitement

Cette section devrait inclure une description des groupes de traitement (y compris toute stratification ou facteurs de groupage utilisés tels que : le titre d'anticorps, l'âge, le sexe, le poids, la portée, et ainsi de suite), la taille des échantillons, le niveau de signification et la puissance de l'étude, la méthode utilisée pour répartir au hasard les animaux expérimentaux entre les groupes de traitement et une copie du plan de randomisation proposé pour l'étude. Il convient d'indiquer les références des formules statistiques utilisées pour l'estimation de la taille des échantillons. Pour beaucoup de produits, la méthode de répartition des animaux entre les groupes de traitement est indiquée dans le 9CFR ou la Ph. Eur.

Variables de réponse et méthode de cotation

Pour beaucoup de produits, la réponse à mesurer et la définition d'une réponse positive sont décrites dans le 9CFR ou la Ph. Eur. Pour les produits qui ne sont pas mentionnés, la présente section devrait décrire les réactions biologiques et les systèmes de cotation qu'il conviendra d'utiliser pour mesurer l'efficacité du produit, y compris la gamme des valeurs qu'on peut assimiler à une réponse positive ou négative.

Si le fabricant décide d'utiliser une cote composite ou un indice des signes cliniques ou pathologiques afin de démontrer une différence significative entre les animaux vaccinés et les témoins, il conviendra également de décrire et d'évaluer statistiquement chacune des réponses composant la cote ou l'indice.

Si l'étude de l'efficacité doit aussi servir à démontrer l'innocuité du produit, la présente section devra également décrire les réponses biologiques et les systèmes de cotation utilisés pour mesurer l'innocuité du produit. Comme dans le cas des variables de réponse décrivant l'efficacité, il conviendra d'indiquer la gamme des valeurs qui peuvent être assimilées à une réponse positive ou négative.

Test à l'insu

Cette section devrait décrire les méthodes utilisées pour que l'étude donne des résultats non biaisés. Elle devrait inclure une liste des aspects de l'étude qui seront gardés secrets et des personnes à qui on cachera ces aspects.

5.5 Calendrier de l'étude

Le calendrier devrait énumérer les étapes principales des expériences, les dates auxquelles ces étapes correspondent et les événements qui se produisent (arrivée, acclimatation, vaccination, épreuve de provocation, échantillonnage, observations, et ainsi de suite).

5.6 Description du matériel

La composition du PBV utilisé pour les études de l'efficacité pré-homologation réalisées en laboratoire ou sur le terrain devrait être identique à celle du PBV destiné à la vente ou distribution. Ce produit devrait faire partie d'une des 3 séries expérimentales fabriquées dans un établissement agréé conformément au protocole de production soumis antérieurement. Si les séries expérimentales sont produites à échelle réduite, dans un établissement de recherche, il appartiendra au fabricant de démontrer qu'elles sont représentatives du produit qui sera fabriqué dans l'établissement agréé en vue de la vente. Le fabricant devra aussi démontrer la validité de la série expérimentale utilisée pour confirmer l'efficacité du produit en soumettant au CCPBV le résumé des résultats des tests visant à confirmer que la pureté, la puissance et l'innocuité du produit sont conformes aux données générales. Décrire le matériel de test de la série expérimentale et du placebo utilisés pour l'étude de l'efficacité :

Décrire la méthode qui servira à mesurer le degré de puissance du produit de la série expérimentale au cours de l'étude de l'efficacité. Cette méthode devrait être celle décrite dans le protocole de production de la série destinée à être disséminée.

La série expérimentale utilisée pour l'étude de l'efficacité devrait présenter un taux de puissance égal à celui proposé dans le protocole de production du produit destiné à la vente.

La série expérimentale utilisée pour l'étude de l'efficacité devrait être issue du nombre maximal autorisé de repiquages à partir de la souche mère. Si elle provient d'une culture cellulaire, elle devrait être constituée des cellules issues du nombre maximal de repiquages autorisés à partir de la souche cellulaire dans le protocole de production.

Décrire l'ensemble du matériel de la série expérimentale préparé, utilisé, disséminé et retourné dans le cadre de l'étude de l'efficacité.

Décrire la méthode proposée pour éliminer les portions inutilisées de la série expérimentale et du placebo.

Fournir une copie de l'étiquetage prévu pour la série expérimentale et le placebo.

5.7 Description des animaux expérimentaux

Cette section devrait décrire les animaux expérimentaux qui serviront à l'étude de l'efficacité. Elle devrait aborder les questions suivantes :

Critères de sélection et d'exclusion

Décrire la source, l'âge, la race, le sexe, l'état reproducteur et toute autre caractéristique distinctive des animaux utilisées aux fins de l'étude.

Méthode d'identification

Logement et conditions environnementales

Indiquer quand les animaux des groupes expérimentaux sont en contact, cohabitent, ou sont isolés.

Médicaments et vaccins administrés concurremment

Décrire tous les médicaments et les vaccins qui seront administrés aux animaux servant à l'étude de l'efficacité, ainsi que la fréquence et le moment de leur administration. Notamment, les anesthésiques, les analgésiques, les produits servant à immobiliser ou à tranquilliser les animaux, et ainsi de suite.

Traitement des réactions indésirables

Décrire les réactions indésirables anticipées et les méthodes qui seront utilisées pour traiter les animaux qui les subissent.

5.8 Utilisation ultérieure des animaux expérimentaux et de leur lait

Décrire les critères de retrait d'un animal au cours de l'étude et la disposition des animaux à la fin de l'étude. Préciser la période de retrait applicable pour la série expérimentale et tout médicament administré parallèlement au cours de l'étude.

Les fabricants sont tenus d'aviser le CCPBV par écrit, au moins 2 semaines à l'avance, du transfert des animaux expérimentaux à l'abattoir, de manière que le vétérinaire régional et le personnel d'inspection de l'établissement puissent être informés.

Les informations suivantes doivent être transmises :

Il convient de noter que pour les animaux de boucherie, une période de retrait d'au moins 21 jours (on plus selon le type d'adjuvant utilisé) est requis pour les PBV avant l'envoi à l'abattoir. Certains des produits utilisés pour immobiliser les animaux de diverses espèces risquent d'exiger une période de retrait plus longue.

5.9 Modèle animal d'épreuve de provocation

Résumer les motifs scientifiques qui justifient l'utilisation du modèle animal d'épreuve de provocation choisi pour démontrer l'efficacité du PBV. Cette démonstration devrait s'appuyer sur des articles scientifiques et inclure une brève description des connaissances actuelles sur le modèle.

Fournir une description détaillée du matériel et des méthodes d'épreuve de provocation, ainsi que des informations sur sa mise au point et sa reproductibilité. Décrire précisément les réactions dont la mesure permettra de conclure à la réussite du test et à l'efficacité du produit.

5.10 Méthodes de collecte des données

Cette section du protocole doit décrire les méthodes utilisées pour la collecte de données et des échantillons biologiques devant servir à mesurer chacune des réponses (sang, sérum, nécropsie, et ainsi de suite) pendant toute la durée de l'étude. Des exemplaires des registres et des formulaires à utiliser doivent être annexés au protocole de l'étude. Les registres doivent clairement documenter toutes les observations d'une manière objective. Les abréviations ou les acronymes doivent être définis et utilisés de manière uniforme dans tous les registres. Les registres doivent porter les initiales ou la signature de la personne responsable d'une action ou d'une observation. Les erreurs d'enregistrement doivent être corrigées de manière appropriée (biffure d'une seule ligne avec le résultat correct et les initiales de la personne responsable de la correction).

5.11 Méthodes statistiques

Décrire dans cette section la stratégie qui sera retenue pour réaliser l'analyse statistique visant à déterminer l'efficacité ou l'innocuité du PBV. La méthode retenue devrait être compatible avec le dispositif expérimental, la méthode de randomisation et le type de variables à mesurer. Il convient d'inclure une description des tests statistiques à utiliser, des groupes à comparer et des variables de réaction à utiliser aux fins des comparaisons, de préciser si les données à analyser doivent être assimilées à des catégories ordinales ou à des variables continues, et d'indiquer les périodes de temps qui serviront aux comparaisons.

Il convient d'énumérer les méthodes statistiques et les logiciels utilisés pour procéder aux calculs et de fournir les références appropriées.

6. Format du rapport d'étude et conclusions

Le rapport final de l'étude devrait comporter sa propre page titre et sa propre table des matières. Si l'étude de l'efficacité doit également servir à démontrer l'innocuité du produit, il conviendra de rassembler les données destinées à cette démonstration dans un rapport d'étude distinct, en utilisant les titres de rubrique et la présentation indiqués ci-dessous.

6.1 Résumé

Le résumé devrait décrire le but de l'étude de l'efficacité, les méthodes fondamentales utilisées et les principaux résultats (données et signification statistique). Les principaux résultats devraient être liés aux allégations proposées sur l'étiquette.

6.2 Résultats

Les résultats devraient inclure :

6.3 Conclusions et discussion

La discussion devrait mettre l'accent sur les aspects importants de l'étude de l'efficacité et sur les conclusions qui en découlent. Expliquer la signification des observations ainsi que leurs limites. Lier les conclusions aux allégations sur l'étiquette proposée et aux objectifs de l'étude de l'efficacité, en évitant les affirmations catégoriques et les conclusions non fondées. Éviter de faire allusion à des travaux en cours.

7. Renseignements supplémentaires

Veuillez adresser toute question ou demande de clarification quant à la réglementation et aux exigences relatives aux études de l'efficacité des PBV auprès du CCPBV.

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